Côté casting, notons les prestations parfaites de Bruce Willis, Madeleine Stowe et Brad Pitt, qui interprètent avec justesse des personnages tous rongés par une certaine folie, dont le degré ainsi que la manière de les atteindre diffèrent en fonction de chacun d'eux. La folie, second thème dominant du film, est en effet présente sous diverses formes : premièrement, celle la maladie mentale, la plus connue (Brad Pitt, étonnant dans un rôle très complexe), puis une autre de nature plus psychologique, le "complexe de Cassandre", qui est celui de la personne qui prédit les malheurs au sein d'un groupe qui ne la croit pas (Bruce Willis, dans une de ses plus grandes compositions). On pourrait en distinguer une troisième, qui serait la folie intérieure et inconsciente, c'est-à-dire qui n'est pas nécessairement connue de celui qui en est atteint ni de ceux qui l'entourent, mais qui reste cependant la plus terrible et la plus dangereuse, et qui aboutie dans le film à la folie destructrice (le scientifique qui est à l'origine du virus mortel).